סל בריאות 2016  בצעד משמעותי

סל בריאות 2016  בצעד משמעותי נוסף מקצה עוד 56 מיליון ש"ח לטובת הטיפול בחולים עם הפטיטיס C במה שנקרא "הפעימה השנייה" ומרחיב את ההתוויות הקיימות לטיפול בחולים עם הפטיטיס C גנוטיפ 1 :

גם לחולים עם גנוטיפ 2,3,4, אבל, רק לחולים עם דרגת פיברוזיס/צלקת מתקדמת של F3-4

בנוסף, סל הבריאות מכליל בטיפול בהפטיטיס C את שילובי התרופות הבאים:

–        VIEKIRAX /Exviera ± Ribavirin, 12-24  weeks  של חברת Abbvie– בחולים עם הפטיטיס C , גנוטיפ 1 ,F3-4

–       VIEKIRAX ± Ribavirin, 12-24  weeks  של חברת Abbvie- בחולים עם הפטיטיס C , גנוטיפ 4 ,F3-4

–       Sofosbuvir)/Ledipasvir (Harvoni) ± RBV 12 or 24 weeks  של חברתGilead – בחולים עם הפטיטיס C , גנוטיפ 1 ,F3-4

–        Daclatasvir (Daklinza) + Sofosbuvir (Sovaldi) (Gilead)± RBV 12-24 weeksשל חברת BMS- בחולים עם הפטיטיס C , גנוטיפ 2,3,4 ,F3-4

–       Grazoprevir / Elbasvir (Zepatier) ± RBV 12-16 weeks  של חברת Merck – בחולים עם הפטיטיס C , גנוטיפ 1 ,F3-4

בנוסף מרחיב הסל את השימוש באמצעים בלתי פולשניים כמו פיברוסקאן, אלסטוגרפיה ופיברוטסט להערכת חומרת הנזק לכבד (דרגת הפיברוזיס) בכל החולים שלא טופלו אף פעם ובכל הגנוטיפים ובחולים מנוסים עם דרגת פיברוזיס F0-2 כל שנתיים עד להתחלת טיפול אנטיוירלי.

פרופ' זיו בן ארי מנהלת המרכז למחלות כבד, מרכז רפואי שיבא, תל השומר

 

הפטיטיס בישראל- עבר, הווה ועתיד פרופ' זיו בן ארי מנהלת המרכז למחלות כבד, מרכז רפואי "שיבא", תל השומר

טיפול תרופתי פורץ דרך בטיפול בהפטיטיס C – מיגור המחלה

מאת: פרופ' זיו בן ארי, מנהלת המרכז למחלות כבד, מרכז רפואי שיבא, תל השומר

הקדמה:

בעולם יש כ-180 מיליון איש עם זיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס C, כל שנה נדבקים עוד כ-4 מיליון איש. ההערכה בישראל היא שיש כ-100,000 איש שנדבקו בזיהום זה, רק 25% מתוכם מאובחנים ומתוך המאובחנים  20-22% בלבד טופלוורק כ-40-45% מתוכם הגיב לטיפול. קבוצות הסיכון בישראל אשר אצליהם מוצאים שכיחות גבוהה יותר של הנגיף הן אנשים שקיבלו עירוי דם ותוצריו לפני 1992, המכורים לסמים ובקרב העולים מחבר המדינות.

אופי המחלה

בעת חשיפה ראשונה לנגיף רק 20% הנחשפים יבריאו באופן עצמוני בעזרת המערכת החיסונית, אך 80% יפתחו דלקת כבד כרונית.

מתוך ה-80% הללו, 30%-20% יפתחו במשך 30-20 שנה שחמת הכבד, מצב שבו רקמת הכבד הבריאה מתחלפות ברקמה צלקתי (פיברוזיס) שאיננה מתפקדת.

אצל מחצית החולים בשחמת, ריבוי הצלקות בכבד  יכול לגרום לכשל בתפקוד הכבד  ולצורך בהשתלת כבד ואצל אחוזים בודדים ייתכן סרטן כבד ראשוני.

נגיף ההפטיטיס C

ידועים ששה זנים (גנוטיפים) שונים של הנגיף ואלה מתחלקים לתת-גנוטיפים. אצל  70%  מכלל החולים בעולם המערבי הזיהום נגרם על ידי גנוטיפ 1 גם בישראל הגנוטיפ השליט הוא1B . לגנוטיפ אין קרוב לוודאי משמעות מבחינת השפעה על התקדמות המחלה אך יש לו השפעה על משך הטיפול ועל אחוז התגובה לטיפול אנטי-וירלי.

הטיפולים האפשריים

הטיפול בזיהום כרוני בנגיף עובר לאחרונה מהפכה והוא ישתנה באופן דרמטי בשנים 2015-2014  והלאה.

אבני היסוד של הטיפול האנטי-נגיפי שכללו פג-אינטרפרון וריבאווירין ייעלמו באופן הדרגתי עקב פיתוחן וכניסתן של תרופות חדשות ופורצות דרך הנקראות: Direct" Acting Antiviral Agents" (( DAAsהמעלות באופן משמעותי את הסיכויים להחלמה מלאה. ה-DAAs פועלים ישירות כנגד הנגיף ופוגעים במעגל החיים שלו. התרופות נחלקות לארבע קטגוריות עיקריות וזאת על פי מיקום פגיעתן בגנום הנגיף: מעכבי הפרוטיאזות, מעכבי ה-NS5A ומעכבי הNS5B – (שתי קבוצות שונות). היום נמצאות בפיתוח ובשלבים השונים של המחקרים הקליניים כ-40 תרופות חדשות.

תרופות אלה ניתנות במישלבים שונים, עם ובלי פג-אינטרפרון עם ובלי ריבאווירין, נלקחות בבליעה והן בעלות פעילות כנגד כל 6 הגנוטיפים העיקריים של נגיף ההפטיטיס C, יש להן יעילות אנטי-נגיפית חזקה, פרופיל בטיחות גבוה והן ניתנות למשך תקופת זמן קצרה של 24-12 שבועות. 

הדור הראשון של DAAs  

תרופות אלה השייכות לקטגורית מעכבי הפרוטיאזה (הטלפרביר או הבוצפרביר) ניתן אך ורק במשלב עם זריקת פג-אינטרפרון וטבליות ריבאווירין ולגנוטיפ 1.

מישלב זה הביא לשיפור משמעותי בשיעור החולים המשיגים תגובה מלאה לטיפול עד -70% בחולים "נאיביים" (חולים שלא טופלו בעבר) עם הטיפול המשולש. אך טיפול זה ניתן למשך 24-48 שבועות וכרוך בתופעות  לוואי משמעותיות.

החל מ 2012 נכללים טיפולים אלה בסל הבריאות

הדור השני של DAAs

עד סוף השנה (2014), יאושרו במדינות שונות בעולם, כ 7 תרופות חדשות! זהו הישג חסר תקדים ומאפשר לחולים ליהנות משפע של אופציות טיפוליות חדשות יעילות במיוחד וכמעט ללא "תשלום" של תופעות הלוואי

לשם הפשטות:

להלן טבלת התרופות שתאושר בקרוב לטיפול בחולי הפטיטיס C , נאיבים ומנוסים

קטגוריה שם התרופה מינון בשילוב עם שם מסחרי
מעכב NS5B Sufosbuvir 400 מ"ג פעם ביום Peginterferon +Ribavirin,Olysio, Daklinza,Ledipasvir Sovaldi
מעכב NS5A Ledipasvir 90 מ"ג פעם ביום Sovaldi  Harvoni
מעכב פרוטיאזה ABT-450 /ritonavir 100מג פעם ביום Ombitasvir+ dasabuvir Paritaprevir
מעכב NS5A Ombitasvir 25 מג פעם ביום ABT-450 /ritonavir+ dasabuvir Viekirax
מעכב NS5B Dasabuvir 250מג פעמיים ביום ABT-450 /ritonavir+ Ombitasvir + Exviera
מעכב פרוטיאזה Simperavir 150 מ"ג פעם ביום Peginterferon +Ribavirin,Sovald Olysio
מעכב NS5A Daclatasvir 60 מג פעם ביום Asunaprevir, Sovaldi Daklinza
         
מעכב פרוטיאזה Asunaprevir 100 מג פעמיים ביום Daklinza Daklinza
         

 

לסיכום, היום  כ 30 שנה  שנה בלבד לאחר גילוי הנגיף אנו עומדים בפתח של תקופה משמעותית ביותר עם כניסתן של תרופות חדשות ופורצות דרך ה- Direct Acting Antiviral Agents . הצפי הוא שהמשלבים השונים של תרופות אלה הניתנות בדרך פומית וללא אינטרפרון והמאופיינות במשך טיפול קצר, פרופיל בטיחות גבוה ויעילות אנטי-נגיפית רבה,  ישיג ריפוי מלא של יותר מ-95% מכלל החולים ויביא למיגור הנגיף תוך 10-5 שנים, אירוע בקנה מידה היסטורי בתולדות הרפואה בעולם.

מערכת הבריאות תעמוד בפני מספר אתגרים חדשים בעלי חשיבות עליונה:

1)    איתור הנשאים של הנגיף בקרב קבוצות באוכלוסייה הנמצאות בסיכון. 2

2)    התרופות החדשות יקרות ביותר ויצריך בחירה של אסטרטגיות טיפוליות נכונות, הדרגתיות ומותאמות וזאת על פי חומרת המחלה.

 

בישראל שכיחות זיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס C בקרב האוכלוסייה הבוגרת מתקרב ל-2% , כלומר כ-100000 איש. אך 75% מתוכם כלל אינם מודעים לקיום הנגיף והמחלה בגופם כיוון שלא נבדקו ורק כ- 20-22% מכלל המאובחנים במחלה קבלו טיפול אנטי-נגיפי. לנגיף ההפטיטיס  C , 6 זנים (גנוטיפים) שונים, הגנוטיפ הדומיננטי בקרב החולים הוא גנוטיפ 1, לגנוטיפ אין כנראה חשיבות מבחינת חומרת המחלה אך יש לו חשיבות מבחינת התגובה לטיפול אנטינגיפי.  קבוצות הסיכון בהם נמצאת שכיחות גבוהה יותר של הנגיף הם אנשים שקבלו עירוי דם ותוצריו לפני 1992 ,מכורים לסמים המשתמשים במחט להזרקה ישירה של הסם לווריד ומעבירים את המחט הנגועה מאחד לשני, שימוש במחטים לא סטריליות או לא חד-פעמיות ובאופן מדאיג נמצאת שכיחות גבוהה של הנגיף בקרב העולים ממדינות חבר העמים.

בעת חשיפה ראשונה לנגיף רק 20% מהנחשפים יבריאו באופן עצמוני, אך 80% יפתחו מחלת כבד כרונית. מתוכם, 20-30% יפתחו במשך מהלך איטי של 20-30 שנה שחמת הכבד, מצב בו רקמת הכבד מתחלפת ברקמה צלקתית שאיננה מתפקדת.  מתוך החולים עם שחמת הכבד, חלק ימשיכו לכשל בתפקוד הכבד, צורך בהשתלת כבד ובאחוזים בודדים תתכן גם הופעה של סרטן ראשוני של הכבד.

הערכת ארגון הבריאות העולמי היא, כי בעולם יש כ-180 מיליון אנשים הסובלים מהמחלה. כ-130 מיליון הם נשאים כרוניים. כל שנה נדבקים בה עוד כ-4-3 מיליון בני אדם. הפטיטיס C אחראי לכ-50% ממקרי סרטן הכבד הראשוני בעולם ולשליש מהשתלות הכבד במדינות המפותחות. מדי שנה מתים ממנה כ-350 אלף איש. נתונים עולמיים מצביעים על כך שלקראת 2020 העלות ועומס החולים במערכת הבריאות בגין טיפולים בסיבוכי דלקת כבד נגיפית מסוג הפטיטיס C , צפויים לעלות באופן דרסטי. איתור ואבחון החולים והפנייתם לטיפול אנטי-נגיפי הינה על כן משימה בעלת חשיבות לאומית.

ב-2012 נכנסו לטיפול באוכלוסיית החולים עם זיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס C בישראל, תרופות חדשות פורצות דרך המעלות באופן משמעותי את הסיכויים להחלמה מלאה. תרופות אלה השייכות לקבוצת תרופות הנקראות :"Direct Acting Antiviral Agents" פועלות ישירות כנגד הנגיף ופוגעות במעגל החיים שלו. שתי תרופות חדשות מקבוצה זאת הנקראות מעכבי הפרוטיאזה הוכנסו לסל הבריאות ב-2012 והן ניתנות אך ורק בשילוב עם פג אינטרפרון וריבאוירין. המתן של טיפול משולש זה באוכלוסיית החולים מעלה באופן משמעותי את אחוז ההצלחה ומביא לריפוי אצל 65%-70% מהחולים שלא טופלו בעבר ואצל 40-83% מאלה שטופלו בעבר (בפג אינטרפרון וריבאוירין) אך הטיפול נכשל אצלם. טיפול זה ניתן למשך 24-48 שבועות והוא כרוך בנטילה של מספר רב של טבליות ביום ובתופעות לוואי לא מעטות.

היום נמצאות בפיתוח ובשלבים השונים של המחקרים הקליניים כ-40 תרופות חדשות. תרופות אלה ניתנות במישלבים שונים, בדרך פומית,  עם ובלי פג-אינטרפרון עם ובלי ריבאווירין, הן בעלות פעילות כנגד כל 6 הגנוטיפים של נגיף ההפטיטיס C, יש להן יעילות אנטי-נגיפית חזקה, פרופיל בטיחות גבוה והן ניתנות למשך תקופת זמן קצרה של 24-12 שבועות. שתיים נוספות מתוכן קבלו בסוף 2013 את האישור של ה-FDA והן נכנסו לטיפול בחולים בארה"ב ובאירופה כבר בתחילת 2014: האוליסיו של חברת ינסן והסובלדי של חברת גיליאד ועוד 6 נוספות עומדות בפני האישור של ה-FDA עד סוף 2014 . על פי התוצאות של המחקרים הקליניים שילובים שונים של תרופות אלה עם ובלי מתן של פג אינטרפרון יביא לריפוי מלא בקרב 90-100% מכלל החולים. כלומר לקראת 2020 הטיפול התרופתי החדש יביא לכמעט מיגור של המחלה, 27 שנה בלבד לאחר גילוי הנגיף, אירוע הנחשב היסטורי בכל קנה מידה רפואי עולמי.

בפני מערכת הבריאות בישראל יעמדו האתגרים של איתור החולים ומתן של הטיפול האנטי נגיפי פורץ דרך זה בקרב אוכלוסיית החולים

.

עדכון טיפולי בדלקת כבד נגיפית B

פרופ' ריפעת ספדי

מנהל היחידה למחלות כבד, מרכז רפואי הדסה, ירושלים

יו"ר החברה ישראלית לחקר הכבד

Update in treating HBV

Director of the Liver Unit, Hadassah Medical Center, Jerusalem.

Chairman of the Israel Association for the Study of Liver

 דלקת כבד נגיפית HBV (B)

דלקת כבד נגיפית B (דלקת הנגרמת על ידי הנגיף HBV- Hepatitis B Virus) נחשבת לאחד הזיהומים השכיחים והקשים ביותר בעולם וגורמת מדי שנה למותם של כמיליון חולים (WHO 2000) .דלקת כבד נגיפית B בצורתה החריפה עלולה לגרום תסמינים קשים ורבים כגון חולשה, עייפות, חום, הקאה וכן להופעת צהבת. המחלה החריפה עלולה להפוך לכרונית ב- 10% – 5% מן המבוגרים. בילדים, הסיכון להפוך לחולה כרוני עוד יותר גבוה (Yeo W, Hepatology 2006). יותר משני ביליון בני אדם נדבקו בדלקת כבד נגיפית מסוג B, מהם כ-350 מיליון בני אדם נשאים כרוניים (Sandler SG, Am J Epidemiology 1977). יותר משליש הנפגעים בעולם הם באסיה, המזרח התיכון ואפריקה (Lee WN, Engl J Med 1997). רוב החולים חסרי תסמינים, ולמרות כך המחלה גורמת לאחוזי תמותה גבוהים מהסיבוכים של המחלה ברבע מן הנשאים, כמו אי ספיקת כבד, שחמת (Fattovich G. J Infect Dis 1987) וגידול בכבד (Beasley RP, Cancer 1988).

בשנת 1992 המליץ ארגון הבריאות העולמי לחסן נגד דלקת כבד נגיפית B. בזכות התכנית החיסונים הבינלאומית, שיעור ההמצאות של נשאי הנגיף בעולם המערבי עומד על פחות מ 2%. שיעור הנשאות בארץ נע בין פחות מ 1% (באוכלוסייה היהודית-האשכנזים) ל- 8.2% (בקרב חלקים מאוכלוסייה הערבית) (Sandler SG, Am J Epidemiology 1977). בשנת 2005 בירושלים, שיעור הנשאות ל-HBV לפי הסמן HBsAg חיובי בקרב אוכלוסיית מבוטחי קופת חולים כללית היה 2.6%, אך נמצא 3.9% בקרב המבוטחים הערבים לעומת 1.59% בקרב היהודים. הדבקה מאימא לילוד על פי ממצאי 2005 בירושלים הראו הדבקה של HBV מאימא לילד בשיעור 8.4% לפי סמן anti-HBc, כאשר 4.4% מתוכם נותרו נשאי HBsAg עד תום תקופת המעקב (Safadi R. Harefuah. 2012).

מניעה וטיפול

הדרך הטובה ביותר למניעת הדבקה רוחבית היא קבלת חיסון פעיל. החיסון המסורתי הישן בארץ היה  ENGERIX-B אך לאחרונה אושר בסל הבריאות חיסון חדש בשם Sci B Vac הכולל לא רק HBsAg אלא גם חלבוני Pre-S1 & Pre-S2 בעלי השפעת יותר אימוגנית. החיסון חדש מביא לתגובה מהירה יותר, רמות נוגדנים יותר גבוהות ואחוזי מגיבים גבוה מתכשירים על בסיס HBsAg בלבד. החיסון להפטיטיס B כולל שלוש זריקות, שניתנות במהלך חצי שנה, ומעניקות חיסוניות למשך שנים רבות. היום מחסנים בארץ את כל התינוקות כחלק משגרת החיסונים בטיפת חלב (זריקה ראשונה מיד אחרי הלידה). מחקר פרוספקטיבי בארץ הראה יתרונות של חיסון פעיל חדש לעומת ישן במניעת העברת הדבקה מאימא לילד ועל כך משרד הבריאות אמץ את התוצאות והטמיע בהמלצותיו (Safadi R. European Association for the Study of Liver annual meeting, London, 2014.). כמו כן מחסנים בחיסון הפעיל עובדי מערכת הבריאות, מטיילים למדינות המזרח וקרובי משפחה של חולה או נשא HBV תוך מעקב אחרי רמת הנוגדנים בדמם.

החיסון הסביל HBIG– מושג על ידי מתן אימונוגלובולין ספציפי כנגד הווירוס. החיסון ניתן זמן קצר לפני או מיד לאחר חשיפה ל HBV. ההגנה מיידית, אך יעילה לתקופה של 3 עד 6 חודשים בלבד. החיסון הסביל אינו מומלץ כטיפול מונע לפני החשיפה מכיוון שהוא יקר, יעיל לזמן קצר וגורם לעיתים נדירות לתופעות לוואי לא רצויות כגון שוק אנאפילקטי. HBIG ניתן למבוגר תוך שעות מזמן החשיפה.

הטיפול במחלה החריפה:

הטיפול בדלקת HBV חריפה הוא סימפטומאטי בלבד, למעט המקרים הקשים ורוב הניסיון שתואר היה עם זפקס. לאחרונה פורסמו גם כן עבודות עם תרופות חדישות יותר.

הטיפול במחלה הכרונית:

לעומת המחלה החריפה, מקובל לטפל בחולה כרוני פעיל על פי ריכוז עומס נגיפי מעל אלפיים יחידות למ"ל בסירום עם עדות של נזק כבדי. הטיפול ב HBV מחולק אל שתי שורות של תרופות, הראשונה היא אינטרפרון אלפא, או תכשירים ממשפחת Nucleotide/side analogues (NUC's) פומיים. נקודות מפתח לטיפול ויעד טיפולי הינם דיכוי עמוק וממושך של הוירמיה עם הורדת הנזק כבדי קיים ומניעת נזק עתידי נוסף.

הטיפול עם פיגאסיס אשר ניתן למשך 48 שבועות ובאם משפיע על דיכוי נגיפי הרי שומר על תגובה טובה זו כמעט לכל החיים. אומנם כרוך בתופעות לואי רבות שמרביתם נסבלות אך נוכח זמן קצוב לטיפול והעדר הופעת עמידויות מעניקים הרבה יתרונות לעומת תכשירים פומיים. באם נתייחס להעלמות עומס נגיפי אחרי שנת טיפול כמדד ליעילות אנטי נגיפית של פיגאסיס, אז הוא היה יעיל ב- 25% של הנשאים עם HBeAg חיובי וב- 63% של נשאי HBeAg שלילי. שלושה אחוז של המגיבים בשנה ראשונה עשויים לסלק כליל גם את חלבון המעטפת HBsAg (Marcellin, Gastroenterology 2009).

תכשירי אנאלוגים של נוקליאוטידים ונוקליאוזידים, להלן NUC's, הם פומיים כמעט נטולי תופעות לואי ויעילים מאוד בדיכוי נגיפי. החסרונות שלהם מתחילות מהצורך לטיפול לתקופות ארוכות ולעתים כל החיים. הטיפול בהם כרוך בסיכונים להופעת עמידויות מצטברות לאורך שנות טיפול, ובפרט עם בעיות היענות טיפולית. התפתחותן של נגזרות NUC's חדשות הביאה היום תכשירים בעלי פרופיל יותר יעיל מבחינת דיכוי נגיפי אך גם יותר בטוח בשל סיכון עמידות נמוך. תכשירי NUC's כנגד HBV הזמנים כעת בארץ הינם לפי סדר כרונולוגי של כניסתם לשוק כולל זפקס (לאמיבודין), היפסירה (אדיפוביר), סיביבו (טילביבודין), באראקלוד (אינטיקאביר), ויריאד (טינופוביר) וטרובאדא (תערובת 2 תרופות על בסיס טינופוביר).  ההצלחה לשנת טיפול ראשונה בחולים נאיביים מתבטאת עם דיכוי נגיפי עד ערכי עומס נגיפי לא מדיד בדם. ההצלחה טיפולית עם זפקס הייתה 39% במטופלי HBeAg חיובי לעומת 72% במטופלי HBeAg שלילי, עם היפסירה הייתה 21% לעומת 51% (בהתאמה יחסית אל HBeAg), עם באראקלוד הייתה 67% לעומת 90%, עם סיביבו 60% לעומת 88%, ועם ויריאד 74% לעומת 91%, בהתאמה. מדובר בהצלחה יפה של דיכוי נגיפי בהעדר תופעות לואי אך במחיר תלות תרופתית שיש לה התחלה ברורה אך לא סיום. תוארו ניסיונות סיום טיפול בתכשירים שונים אך בכולם נצפתה התלקחות בעשרות אחוזים גם באם מנסים לנבא ולאתר המתאימים יותר להפסקה (Hepatology 2013). התלקחות עשויה להיות מסכנת חיים בחלק מהמקרים ואף תוארו מקרי תמותה, בפרט בקרב שחמתיים. להבדיל מהתגובה אל פיגאסיס, נדיר שטיפולים פומיים יביאו אל סילוק חלבון המעטפת HBsAg. אי תגובה לטיפול נובעת גם מעמידות אך גם מחוסר יעילות ובעיקר מירידה בהיענות טיפולית.

טיפול אנטי ויראלי מוצלח ארוך טווח תואר כיעיל גם להפיכת שחמת בחזרה למצב לא שחמתי ויותר בריא הן עם באראקלוד (צ'אנג, ספדי וחבריו, Hepatology 2010) ואף מניעת ההופעה של סרטן הכבד על ידי זפקס (Liaw YF. N Engl J Med 2004). היעילות של כלל התכשירים אנטי ויראליים בהורדת הסיכון ליציאת שחמת מאי איזון קליני, בהורדת תמותה קשורה לנגיף HBV ובמניעת עד הורדת סרטן הכבד נסקרה יפה על ידי Zhang Q. Virology Journal 2011:


זכויות החולה

בדיקות מעבדה

תזונה

ספורט

מחקרים קליניים

מכוני לב