בראשית הדרך, נקראה המחלה "כולסטזיס משפחתי פרוגרסיבי" PFIC, שכן טרם עידן האבחון הגנטי ניתן היה לאבחן רק על בסיס תצפית של דפוס מחלה כולסטטית משפחתית, אשר מתקדמת בקצב מהיר או איטי למחלת כבד קשה. עם חלוף השנים והתפתחות האבחון הגנטי, זוהו מספר גנים שפגמים בהם גורמים ל PFIC. גנים אלה מייצרים חלבונים הדרושים ליצירת מרה וכדי לשמור על זרימתה מהכבד למערכת העיכול.
זוהו שלושה פגמים גנטיים אלטרנטיביים המתאימים לשלושה תת-סוגים נפרדים של PFIC המכונים סוגים 1, 2 ו -3.
PFIC סוג 1, המכונה לפעמים "מחלת ביילר", נגרם על ידי הפרשת מרה לקויה עקב מוטציות בגן ATP8B1, שמקודד חלבון המסייע לשמור על איזון מתאים של שומנים המכונים פוספוליפידים בקרום התאים של צינורות המרה. חוסר איזון בפוספוליפידים אלו קשור עם כולסטזיס ("עימדון מרה") וחומצות מרה מוגברות בכבד. ילדים המושפעים מ- PFIC סוג 1 בדרך כלל מפתחים כולסטזיס בחודשי החיים הראשונים, ובהיעדר טיפול ניתוחי, מתדרדרים לשחמת ומחלת כבד בשלב הסופי לפני תום העשור הראשון לחייהם.

PFIC סוג 2, המכונה לעיתים "תסמונת ביילר", נגרם על ידי הפרעה של מלח המרה עקב מוטציות בגן ABCB11, שמקודד חלבון המכונה "משאבת ייצוא מלח המרה". ילדים עם PFIC סוג 2 מפתחים לעיתים קרובות אי ספיקת כבד בשנים הראשונות לחייהם ונמצאים בסיכון מוגבר לפתח סוג של סרטן כבד המכונה HCC.
PFIC סוג 3, המופיע בדרך כלל בשנים הראשונות בילדות עם כולסטזיס פרוגרסיבי, נגרם על ידי מוטציות בגן ABCB4, שמקודד טרנספורטר שמעביר פוספוליפידים על פני קרומי התא.
לאחרונה הוצע כי מוטציות בגן TJP2, NR1H4 או Myo5b גם הם גורמים למחלת PFIC. והתווספו אל המספור כ PFIC 4, 5 וכו… בנוסף, לחולים מסוימים עם PFIC אין מוטציה באף אחד מהגנים ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4 או Myo5b. במקרים אלה, הגורם למצב אינו ידוע.